Thiazolidinedion dan resistensi insulin

Oleh  : Prof. dr John MF Adam SpPd – KEMD
Kepala Sub-Bagian  Endokin-Metabolik Bagian Penyakit Dalam 

 Fakultas Kedokteran   Universitas Hasanuddin
Kepala Pusat Diabetes dan Lipid Rumah Sakit Dr. Wahidin Sudirohusodo

Dan :  dr Herman Adriansjah  SpPD

PENDAHULUAN

Thiazolidiendion adalah obat antidiabetik yang juga dikenal sebagai insulin sensitizer, karena kerja utamanya memperbaiki resistensi insulin.  Mekanisme kerja yang pasti dari obat golongan ini belum jelas, tetapi diduga hampir semua efek hipoglikemik thiazolidiendion adalah melalui interaksi dengan suatu reseptor nuklear yang dikenal sebagai peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma). Belum diketahui pengaruh langsung thiazolidinedion terhadap sekresi insulin, oleh karena dengan mengaktifasi PPAR-gamma, thiazolidinedion diketahui mengatur transkripsi dan translasi sejumlah protein yang mengatur adipogenesis, diferensiasi adiposit, dan metabolisme asam lemak. Thiazolidinedion diketahui tidak mempengaruhi sekresi insulin secara langsung. Troglitazone merupakan obat golongan thiazolidiendion yang pertama kali dipasarkan, tetapi kemudian ditarik kembali oleh karena terjadinya efek samping pada hati yang tidak diinginkan. Saat ini telah dipasarkan dua jenis obat golongan thiazolidinedion yang lebih kurang toksik dibandingkan dengan troglitazon yaitu pioglitazon (Actos) dan rosiglitazon (Avandia).

Resistensi insulin adalah suatu keadaan dimana respons terhadap efek fisiologis insulin pada metabolisme glukosa, lipid dan protein, dan fungsi endotel vaskular terganggu. Dengan konsep ini, resistensi insulin tidak hanya merupakan kelainan dasar diabetes melitus tetapi diduga juga merupakan kelainan yang mendasari sekelompok kelainan metabolik faktor risiko penyakit jantung koroner yang dikenal sebagai sindroma metabolik. Hampir 92% penderita diabetes melitus tipe 2 dengan keadaan resistensi insulin.

Peroxisome Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak di dalam nukleus sel, pertama kali ditemukan oleh Issemann dan Green pada tahun 1990, dimana asam fibrat ternyata mengaktivasi suatu reseptor steroid dalam nukleus yang mengakibatkan peroksisom sel hati rodent berproliferasi. Reseptor ini disebut reseptor yang mengaktivasi proliferator peroksisom untuk berproliferasi. Proses ini diduga menyebabkan karsinogenesis pada sel hati rodent. Pada manusia dan interaksi PPAR dengan ligan sintetis lain tidak menimbulkan proliferasi peroksisom oleh karena reaksi ini merupakan reaksi yang species-specific dan ligand-specific. Sebelum ditemukan ligan-nya, PPAR dikenal sebagai orphan receptor .

Peroxisome Proliferator-Activator Receptor mempunyai peran penting dalam proses transkripsi, PPAR menterjemahkan rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi ekspresi sejumlah gen yang penting untuk metabolisme asam lemak dan lipid, serta beberapa proses seluler lain misalnya karsinogenesis, inflamasi dan aterosklerosis . Peroxisome Proliferator-Activator Receptor – gamma adalah salah satu tipe dari 3 tipe PPAR yang sudah diidentifikasi (alpha, beta dan gamma ). Aktifasi PPAR-gamma memacu proses adipogenesis, diferensiasi dan distribusi adiposit sehingga memacu efisiensi penyimpanan energi. Pengetahuan tentang PPAR-gamma menjadi berkembang setelah ditemukan thiazolidinedion atau glitazon sebagai ligan sintetis PPAR-gamma. Thiazolidinedion adalah obat anti diabetik dengan kemampuan meningkatkan sensitifitas insulin (insulin sentiziser) .

Resistensi insulin didefinisikan sebagai gangguan respons biologis terhadap insulin baik yang endogen maupun eksogen . Walaupun mekanisme belum jelas sepenuhnya namun diduga penyebabnya antara lain karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transpor glukosa dan peningkatan asam lemak bebas . Selanjutnya artikel ini akan membahas efek aktivasi PPAR-gamma oleh thiazolidinedion pada keadaan resistensi insulin.

 
PEROXISOME PROLIFERATOR – ACTIVATOR RECEPTOR – GAMMA

Peroksisom adalah suatu organella dalam sitoplasma sel yang diduga berperan dalam metabolisme hidrogen peroksida, proses katabolik dan anabolik lipid (gambar 1) . Peroxisome Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak dalam nukleus sel, dan merupakan suatu molekul kompak yang terdiri dari 441 sampai 479 asam amino yang tersusun dalam 6 struktur, yaitu domain A/B, C, D, dan E/F. Domain C mengandung DNA-binding domain (DBD) untuk berinteraksi dengan Peroxisome Proliferator Respons Element (PPRE) pada DNA sel target, dan domain E/F mengandung ligand-binding domain (LBD) untuk berinteraksi dengan ligan.

 
  Sebagai faktor transkripsi, PPAR menterjemahkan / mengekspresikan rangsangan metabolik dan farmakologis menjadi sejumlah protein baru yang meregulasi sintesis sejumlah protein atau gen untuk metabolisme asam lemak dan lipid . Setelah PPAR teraktifasi oleh ligan-nya, sama dengan reseptor nuklear lain dalam superfamili reseptor nuklear, PPAR akan berikatan dengan reseptor retinoat X (9-cis retinoic acid receptor, RXR) membentuk kompleks heterodimer PPAR-RXR sebelum berikatan dengan hormon response element (HRE) DNA sel target membentuk kompleks ikatan Peroxisome Proliferator Respons Element (PPRE) dan memulai proses transkripsi (gambar 2). Struktur PPRE pada DNA yang dikenali oleh PPAR adalah TGACCT X TGACCT . 

   Peroxisome Proliferator-Activator Receptor gamma  adalah salah satu tipe dari 3 tipe PPAR yang sudah diidentifikasi (alpha, beta dan gamma). Sebelum ditemukan ligan-nya, PPAR dikenal sebagai orphan receptor. Asam lemak bebas dan derivatnya misalnya leukotrin B4, prostaglandin, dan hasil dari jalur lipooksigenase adalah ligan alamiah PPAR-gamma, sedangkan ligan sintetis PPAR-gamma adalah obat golongan thiazolidinedion . Pada manusia ditemukan 3 subtipe PPAR-gamma, yaitu gamma 1, gamma 2 dan PPAR-gamma 3. Berbeda dengan PPAR-alpha yang lebih banyak di hati, ekspresi PPAR-gamma lebih terutama ditemukan pada jaringan adiposa. Kecuali PPAR-gamma 2 yang hanya diekspresikan di jaringan adiposa, kedua tipe yang lain (gamma 2 dan gamma 3) diekspresikan juga pada usus besar, usus halus, ginjal, hati dan jaringan otot. Kadar PPAR-gamma di jaringan otot dan hati hanya sebanyak 5-10% kadar PPAR-gamma di jaringan adiposa.

 

RESISTENSI INSULIN

      Resistensi insulin didefinisikan sebagai gangguan respons biologis terhadap insulin baik yang endogen maupun eksogen. Pada keadaan resistensi insulin, sel-beta pankreas memacu sekresi insulin, atau dengan kata lain dibutuhkan kadar insulin lebih banyak daripada normal (hiperinsulinemi) untuk mempertahankan keadaan normoglikemi . Walaupun mekanisme belum jelas sepenuhnya namun diduga penyebabnya antara lain karena kelainan fungsi reseptor insulin, gangguan transpor glukosa dan peningkatan asam lemak bebas. Gangguan insulin signaling (pengiriman sinyal insulin) menyebabkan transpor glukosa ke dalam sel mengalami terganggu dapat terjadi pada a) pre-reseptor (abnormal insulin), b) reseptor (defek jumlah reseptor atau afinitasnya), dan c) post-reseptor (jumlah GLUT-4 berkurang, transduksi signal dan fosforilasi abnormal) .
 
      Kerja insulin dimulai saat insulin berikatan dengan reseptor insulin pada permukaan membran sel target. Ikatan insulin dengan domain ekstraseluler reseptor insulin yang terdapat pada permukaan membran sel mengaktifasi domain intrasitoplasmik reseptor. Residu tirosin reseptor yang teraktivasi (tyrosine phosphorylated) selanjutnya berikatan dengan molekul protein substrat reseptor insulin (insulin receptor substrates, IRS) atau protein Shc. Interaksi molekul protein substrat reseptor insulin dengan molekul p85subunit phosphatidylinositol 3-kinase (PI 3-kinase) memacu translokasi glucose transporter 4 (GLUT-4) ke membran plasma dan ambilan glukosa meningkat (Gambar 3)

      Kadar asam lemak yang meningkat dan adipositokine, misalnya tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) dapat menghambat insulin signaling (gambar 4). Peningkatan kadar asam lemak bebas plasma seperti umumnya pada obesitas dan penderita diabetes melitus tipe 2, menyebabkan resistensi insulin melalui siklus glukosa-asam lemak (siklus Randle). Menurut hipotesis Randle (siklus glukosa-asam lemak), dkk kadar asam lemak bebas yang tinggi dalam sirkulasi berkompetisi dengan glukosa untuk metabolisme oksidatif di otot rangka. Peningkatan ambilan asam lemak bebas menghambat oksidasi glukosa pada tingkat pyruvat dehidrogenase (PDH) dan glikolisis pada tingkat phosphofructokinase; keadaan ini berakibat kadar glucose-6-phosphate intraselular meningkat sehingga menghambat fosoforilasi glukosa yang masuk oleh heksokinase menyebabkan ambilan glukose berkurang. Peningkatan distribusi kadar asam lemak bebas ke hati melalui sirkulasi portal memacu oksidasi asam lemak menjadi acetyl coenzyme A (CoA) sehingga memacu pyruvate carboxilase dan produksi glukosa dari pyruvate (gambar 5). 
 
      Belum jelas mekanisme pasti asam lemak bebas menghambat insulin signaling dan transpor glukosa, diduga long-chain acetyl-coenzyme A (LCAC), bentuk asam lemak bebas yang teraktifasi, menghambat aktivitas protein kinase C yang menyebabkan sintesis glikogen terhambat. Selain itu, LCAC juga meregulasi translokasi GLUT-4. Akumulasi trigliserid dan asam lemak dalam sel otot rangka menghambat insulin signaling melalui beberapa mekanisme termasuk aktivasi protein kinase C, pembentukan ceramide dan inhibisi translokasi GLUT-4 secara langsung. Selain asam lemak bebas, sebagai organ endokrin jaringan adiposa juga mensekresi beberapa molekul protein signaling atau yang dikenal sebagai adipositokine (adipokine), termasuk TNF-alpha. Tumor necrosis factor-alpha meningkatkan fosforilasi serine IRS, menghambat fosforilasi tyrosine dan insulin signalling.

AKTIFASI PPAR-GAMMA OLEH THIAZOLIDINEDION PADA RESISTENSI INSULIN

    Thiazolidinedion atau glitazone, misalnya troglitazon, pioglitazone, ciglitazone, englitazone, adalah ligan sintetis yang spesifik untuk PPAR-gamma, dan ligand sintetis mengaktivasi PPAR-gamma. Thiazolidiendion adalah obat antidiabetik yang juga dikenal sebagai insulin sensitizer oleh karena kerja utamanya dengan memperbaiki resistensi insulin. Hal ini menarik karena secara langsung hubungan PPAR-gamma dengan gen-gen yang mengatur homeostasis glukosa belum sepenuhnya jelas. Ekspresi PPAR-gamma di jaringan otot yang merupakan jaringan utama terjadinya resistensi insulin hanya sedikit dibandingkan pada jaringan adiposa. Secara tidak langsung aktifasi PPAR-gamma oleh thiazolidinedion meningkatkan sensitifitas insulin dengan memacu ekspresi sejumlah protein gen-gen yang berperan penting dalam adipogenesis, diferensiasi adiposit dan remodelling jaringan adiposa (gambar 6)

       Asam lemak bebas masuk ke dalam adiposit dapat dengan cara difusi dan diperantarai oleh protein-protein transpor spesifik di membran dan dalam sitoplasma sel. Aktifasi PPAR-gamma menginduksi lipoprotein lipase (LPL),  fatty-acid transport protein (FATP)-1, dan acyl coenzyme A synthetase (ACS) jaringan adiposa secara selektif tanpa mempengaruhi ekspresi gen-gen ini pada jaringan otot rangka sehingga mempercepat klirens asam lemak bebas dan adipogenesis tanpa peningkatan distribusi ke jaringan otot rangka dan hati mencegah peningkatan glukoneogenesis . Menurut beberapa penelitian distribusi asam lemak yang berlebihan menyebabkan deposisi lemak dalam hepatosit (hepatic steatosis) dapat mengganggu ikatan reseptor-insulin dan otofosforilasi .

   Jaringan adiposa terbentuk oleh adiposit yang berasal dari adipoblas (preadiposit). Ada dua jenis adiposit, yaitu yang berukuran besar dan yang berukuran kecil. Adiposit berukuran kecil membentuk jaringan adiposa coklat (brown adipose tissue, BAT) dan lebih banyak didistribusikan di jaringan adiposa subkutan, lebih sensitif terhadap insulin yang mempunyai efek antilipolisis, sehingga tidak mudah mengalami lipolisis. Aktifasi PPAR-gamma menyebabkan remodelling jaringan adiposa putih (white adipose tissue, WAT) dengan memacu apoptosis sel adiposa berukuran besar dan sebaliknya memacu lebih banyak terbentuk adiposit berukuran kecil untuk menggantikan adiposit berukuran besar. Adiposit besar mensekresikan lebih banyak sitokin seperti interleukin-6 (IL-6) dan TNF-alpha. Penelitian juga menunjukkan bahwa PPAR-gamma menekan sekresi TNF-alpha dan sitokin lain, serta memacu kecepatan sintesis dan translokasi GLUT-4 ke membran plasma sel .

RINGKASAN

   Peroxisome Proliferator-Activator Receptor (PPAR) adalah suatu reseptor yang terletak dalam nukleus sel, dan sejauh ini sudah diidentifikasi ada tiga tipe yaitu PPAR alpha, beta, dan gamma. Ekspresi PPAR-gamma terutama ditemukan pada jaringan adiposa dan aktifasi PPAR-gamma memacu adipogenesis dan diferensiasi adiposit, serta mengatur distribusi jaringan adiposa. Hal ini menarik karena aktifasi PPAR-gamma oleh thiazolidinedion memperbaiki sensitifitas insulin . Resistensi insulin adalah suatu kegagalan respons efek fisiologis insulin terhadap metabolisme glukosa, lipid, protein serta fungsi endotel vaskuler. Walaupun belum jelas sepenuhnya, defek post-reseptor diduga yang paling banyak menyebabkan resistensi insulin. Defek post-reseptor dapat diakibatkan oleh karena kadar asam lemak bebas yang tinggi, adipositokin dan TNF-alpha yang dihasilkan oleh jaringan adiposa. Interaksi thiazolidinedion dengan PPAR-gamma memperbaiki sensitifitas insulin secara tidak langsung dengan cara: a) memacu ekspresi gen lipoprotein lipase dan protein-protein transpor asam lemak jaringan adiposa secara selektif sehingga mempercepat klirens asam lemak bebas dan adipogenesis tanpa peningkatan distribusi ke jaringan otot rangka dan hati mencegah peningkatan glukoneogenesis; b) remodelling jaringan adiposa dengan memacu diferensiasi adiposit sehingga lebih banyak terbentuk adiposit berukuran kecil yang lebih stabil, dan mengatur distribusi jaringan adiposa; dan c) menekan sekresi TNF-alpha, dan memacu sintesis glucose transporter dan translokasi GLUT-4.

DAFTAR PUSTAKA

1.  Vamecq J, Latruffe N. Medical significance of peroxisome
    proliferator-activated receptos. Lancet 1999; 354:141–148.
2.  Staels B, Auwerx J. Role of PPAR in the pharmacological

    regulation of lipoprotein metabolism by fibrates and 
    thiazolidinediones. Curr Pharmacol Design 1997;3:1-14
3.  Auwerx J. PPAR gamma, the ultimate thrifty gene. Diabetologia

    1999;42:1033-1049
4.  American Diabetes Association. Consensus development

    conference on insulin resistance. Diabetes Care 1999 21:
    310-314
5.  Lebovitz HE. Insulin resistance: definition and consequences.

    Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109 (Suppl. 2): S135-S148
6.  Schoonjans K, Martin G, Staels B, Auwerx J. Peroxisome

    proliferator-activated receptors, orphans with ligands
    and functions. Curr Opin Lipidol 1997; 8: 159-166
7.  Wilding JPH. Obesity and nutritional factors in the

    pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Pickup 
    JC, Williams G (eds.), 3nd ed., Blackwell Science, Oxford 
    2003:21.1-21.16
8.  Hendry RR, Mudaliar S. Obesity and Type II Diabetes Mellitus.

    In: Eckel RH, ed. Obesity Mechanisms and Clinical 
    Management. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
    2003; 229 – 272.
9.  Spiegelman BM. PPAR gamma: Adipogenic regulator and

    thiazolinedione receptor. Diabetes 1998;47:507-514
10. Furnsinn C, Waldhausl W. Thiazolidinediones: metabolic

    actions in vitro. Diabetologia 2002;45:1211-1223

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s